职业球员时代先后效力于北京国安、深圳平安、陕西浐灞等多家中超（甲A）俱乐部，是深圳俱乐部2004年获首届中超联赛冠军的主力球员，2003年获得末代甲A金靴奖。在2003年前在国家队和国奥队发挥出色。2011年初李毅正式挂靴，在深圳红钻俱乐部担任助理教练。2013年11月7日，李毅接替法国“白巫师”特鲁西埃出任中甲深圳小牛资本红钻队代理主教练。