美国职业足球大联盟周三公布了2021赛季的赛程安排，常规赛将在4月17日开始，持续到11月7日。附加赛将于11月19日开始，并于12月11日以MLS杯结束。
本赛季奥斯汀足球俱乐部加入大联盟西区，成为美职联的第27支球队。27支球队中每支球队都将在常规赛期间进行34场比赛，其中17场主场比赛和17场客场比赛。
具体赛制如下：
东区
东部14支球队将分别和6个东区球队进行3场比赛（共18场比赛），和其余7个东区球队进行2场（共14场比赛）
东区球队将参加两场交叉比赛，每场比赛都面对一个不同的西区球队（共2场比赛）
西区
西区13支球队中的11支将与8个西区球队进行3场比赛（共24场比赛），和其余4个西区球队进行2场（共8场比赛）
上述的11支西区球队还将参加两场交叉比赛，每场比赛都面对一个不同的东区球队（共2场比赛）
由于西区俱乐部数量为单数，因此剩下的2支西区球队（除上述11支球队外）的日程安排如下：
这2支球队将与7个西区球队进行3场比赛（共21场比赛），和其余5个西区球队进行2场（共10场比赛）
他们还将与3个不同的东区球队进行3场交叉比赛（共3场比赛）
